殷桃 飾演 青年武則天

嬌媚動情、古典高雅，成為兩代帝王的女人，嘗盡苦難，成就後宮霸主，攻於心計，一步步邁向輝煌的政治生涯。

劉曉慶 飾演 中年武則天

她在最危機時仍能保持淡定，在最詭異的事件前依舊從容，她選擇信任卻又心中存疑，她是有情有義的明君？還是忘恩負義的惡魔？她的手輕輕一抬，便牽扯著整個帝國的命運。

斯琴高娃 飾演 老年武則天

前無古人後無來者的天朝唯一女主，權傾天下、萬人仰仗。如若沒有超凡的智慧，強烈的權利欲望，怎樣衝破世俗禁錮，成就一代女皇。

唐國強 飾演 唐太宗

千古一帝，貞觀之治，生性風流，卻至死不臨幸武則天，這其中的緣故卻是為何？

余少群 飾演 青年皇帝李治

余少群出道後憑藉電影《梅蘭芳》一舉摘得多項新人大獎，也因文靜的氣質深得公眾認可，迅速躋身內地一線小生的行列。此次在《武則天秘史》中余少群飾演青年李治，與殷桃飾演的青年武則天上演一段淒美戀情。

趙文瑄 飾演 中年皇帝李治

趙文瑄繼《大明宮詞》後"重回"大唐王朝，而"身份"也從曾經的男寵搖身變成高高在上的皇帝，他飾演的是中年時期的李治，作為"孫中山"專業戶的他，在《武則天秘史》中輕車熟路地駕馭李治這個角色。

鐘欣桐（阿嬌） 飾演 上官婉兒

"多面佳人"上官婉兒，她一入眼簾便顯尊貴，有人說她是武則天的完美複刻，她與武則天心靈相通，天后的一舉一動她都能知曉其意，她硬氣起來如"百煉鋼"，又能下一個瞬間"化為繞指柔"，她或許是"情深意重"的小女人，卻肩負著常人難以想像的巨大使命。

鄭爽 飾演 太平公主

太平公主，中國歷史上赫赫有名的人物，不僅僅因為是中國歷史上第一個女皇武則天的女兒，而且她幾乎真的成了"武則天第二"。

秦海璐 飾演 韓國夫人

一代佳人，溫婉動人，女皇武則天的親姐姐，姐妹情深，卻同時愛上一個男人，一段欲罷還休的三角戀；宮廷險惡，殺機重重，神秘死亡，這是武則天的陰謀，還是另有原因……

蔣林靜 飾演 王皇后

雍容高貴、風華絕代、驕傲自負，與蕭淑妃勾心鬥角，將武則天接回皇宮，卻是把自己引入萬劫不復的死亡深淵。

劉佩琦 飾演 上官儀

剛直肯諫、忠心輔佐、主張廢后，卻成了武則天政治陰謀下的犧牲品，血灑衣襟，押上性命，留下孤女上官婉兒。

申軍誼 飾演 長孫無忌

英冠人傑，力安社稷。遭敬宗誣構，被逼自殺，令人唏噓。